Genetische Risikofaktoren für Thrombosen
(Faktor V Leiden und Prothrombin G20210A)
Die Thrombophilie ist ein multifaktorielles Problem, dessen Komponenten bereits seit langem als Virchow Trias (Endothelalteration, Blutstromveränderungen und Veränderung der Blutzusammensetzung) zusammengefaßt worden sind.
Neben den erworbenen Faktoren, von denen vor allem das Lebensalter, Adipositas, Rauchen und Bewegungsmangel eine Rolle spielen, sind die beiden hier beschriebenen genetischen Faktoren entscheidend.
Faktor V Leiden
Der Faktor V dient bei der Blutgerinnung als Co-Faktor. Er ist also selbst nicht proteolytisch aktiv, sondern katalysiert zusammen mit dem Faktor VIII die enzymatische Aktivität der Gerinnungsfaktoren X und IX die Bildung von Thrombin aus Prothrombin um ein tausenfaches.
Bei der genetischen Variante des Faktor V Leiden ist durch eine Punktmutation ein Aminosäuretausch auf Position 506 des Proteins eingetreten: Arginin wird durch Glutamin substituiert.
Bei der Aktivierung der Gerinnung bleibt diese Veränderung ohne Konsequenzen, jedoch kann dieses Protein vom aktivierten Protein C nur noch unzureichend gespalten werden, da diese Position 506 genau in der Erkennungssequenz für das APC liegt. Die Blutgerinnung wird also nicht wie im Normalfall unterbrochen, das Thromboserisiko steigt.
Der Faktor V Leiden ist mit einem Auftreten bei 5 % der Normalbevölkerung der häufigste Risikofaktor für Thrombosen. Bei unselektierten Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose wird er in 20 % der Fälle festgestellt, bei Patienten mit familiärer Thrombophilie in 40 %.
Die Vererbung erfolgt autosomal co-dominant. Bei der Beurteilung des Risikos muß demzufolge zwischen homo- und heterozygoten Trägern unterschieden werden: das relative Thromboserisiko ist bei Heterozygoten um das 5- bis 10-fache, bei Homozygoten um das 50- bis 100-fache erhöht.
Prothrombin G20210A
Das Prothrombin (auch Faktor II) ist ein Plasmaprotein der Leber, das - umgewandelt in Thrombin (Faktor IIa) - die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin katalysiert. Zusätzlich aktiviert es die Faktoren V, VIII und XI. Andererseits führt es auch zur Protein-C-Aktivierung und ist somit auch an der Antikoagulation beteiligt.
Bei der Mutationsform des Prothrombins liegt die genetische Veränderung im nicht kodierenden Bereich der DNA, auf Aminosäure- bzw. Protein-niveau findet sich also keine Veränderung. Allerdings zeigen die Träger dieser Mutation einen stark erhöhten Prothrombinspiegel, was zum erhöhten Risiko führt. (Der Zusammenhang zwischen der Mutation und der phänotypischen Prothrombinerhöhung ist noch nicht eindeutig geklärt.)
In der Normalbevölkerung ist diese Mutation mit ca. 2% vertreten. Bei unselektierten Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose wird sie in 6 % der Fälle festgestellt, bei Patienten mit familiärer Thrombophilie in 18 %.
Auch hier erfolgt die Vererbung autosomal co-dominant. Homozygote Merkmalsträger wurden bislang nur in Einzelfällen beschrieben. Bei Heterozygoten geht man von einer Erhöhung des relativen Thromboserisikos um das ca. 3-fache aus.
Ein hoher Anteil der Thrombosepatienten (15 - 40 %) weisen beide beschriebenen Mutationen in heterozygoter Form auf wodurch das Risiko stark ansteigt.Dies ist insofern bemerkenswert, als daß die beiden Gene auf unterschiedlichen Chromosomen liegen, das Faktor-V-Gen auf Chromosom 1, das Prothrombin auf Chromosom 11.
(Faktor V Leiden und Prothrombin G20210A)
Die Thrombophilie ist ein multifaktorielles Problem, dessen Komponenten bereits seit langem als Virchow Trias (Endothelalteration, Blutstromveränderungen und Veränderung der Blutzusammensetzung) zusammengefaßt worden sind.
Neben den erworbenen Faktoren, von denen vor allem das Lebensalter, Adipositas, Rauchen und Bewegungsmangel eine Rolle spielen, sind die beiden hier beschriebenen genetischen Faktoren entscheidend.
Faktor V Leiden
Der Faktor V dient bei der Blutgerinnung als Co-Faktor. Er ist also selbst nicht proteolytisch aktiv, sondern katalysiert zusammen mit dem Faktor VIII die enzymatische Aktivität der Gerinnungsfaktoren X und IX die Bildung von Thrombin aus Prothrombin um ein tausenfaches.
Bei der genetischen Variante des Faktor V Leiden ist durch eine Punktmutation ein Aminosäuretausch auf Position 506 des Proteins eingetreten: Arginin wird durch Glutamin substituiert.
Bei der Aktivierung der Gerinnung bleibt diese Veränderung ohne Konsequenzen, jedoch kann dieses Protein vom aktivierten Protein C nur noch unzureichend gespalten werden, da diese Position 506 genau in der Erkennungssequenz für das APC liegt. Die Blutgerinnung wird also nicht wie im Normalfall unterbrochen, das Thromboserisiko steigt.
Der Faktor V Leiden ist mit einem Auftreten bei 5 % der Normalbevölkerung der häufigste Risikofaktor für Thrombosen. Bei unselektierten Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose wird er in 20 % der Fälle festgestellt, bei Patienten mit familiärer Thrombophilie in 40 %.
Die Vererbung erfolgt autosomal co-dominant. Bei der Beurteilung des Risikos muß demzufolge zwischen homo- und heterozygoten Trägern unterschieden werden: das relative Thromboserisiko ist bei Heterozygoten um das 5- bis 10-fache, bei Homozygoten um das 50- bis 100-fache erhöht.
Prothrombin G20210A
Das Prothrombin (auch Faktor II) ist ein Plasmaprotein der Leber, das - umgewandelt in Thrombin (Faktor IIa) - die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin katalysiert. Zusätzlich aktiviert es die Faktoren V, VIII und XI. Andererseits führt es auch zur Protein-C-Aktivierung und ist somit auch an der Antikoagulation beteiligt.
Bei der Mutationsform des Prothrombins liegt die genetische Veränderung im nicht kodierenden Bereich der DNA, auf Aminosäure- bzw. Protein-niveau findet sich also keine Veränderung. Allerdings zeigen die Träger dieser Mutation einen stark erhöhten Prothrombinspiegel, was zum erhöhten Risiko führt. (Der Zusammenhang zwischen der Mutation und der phänotypischen Prothrombinerhöhung ist noch nicht eindeutig geklärt.)
In der Normalbevölkerung ist diese Mutation mit ca. 2% vertreten. Bei unselektierten Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose wird sie in 6 % der Fälle festgestellt, bei Patienten mit familiärer Thrombophilie in 18 %.
Auch hier erfolgt die Vererbung autosomal co-dominant. Homozygote Merkmalsträger wurden bislang nur in Einzelfällen beschrieben. Bei Heterozygoten geht man von einer Erhöhung des relativen Thromboserisikos um das ca. 3-fache aus.
Ein hoher Anteil der Thrombosepatienten (15 - 40 %) weisen beide beschriebenen Mutationen in heterozygoter Form auf wodurch das Risiko stark ansteigt.Dies ist insofern bemerkenswert, als daß die beiden Gene auf unterschiedlichen Chromosomen liegen, das Faktor-V-Gen auf Chromosom 1, das Prothrombin auf Chromosom 11.